药品包装密封系统（CCS）监管升级：FDA 2026年8月草案指南与中国药包材关联审评的中美双轨合规——基于FDA《Container Closure Systems for Human Drugs and Biological Products》草案（2026-08）与《药品管理法》第四十六条、第四十八条的合规重构

【摘要】药品包装密封系统（Container Closure System，CCS）不再是“容器”，而是决定药品安全性、有效性、质量与稳定性的法定技术要素，直接落入MAH的质量责任、GMP义务与劣药红线。美国FDA于2026年8月发布《药品与生物制品容器密封系统》草案指南（联邦公报2026-08-14通知、征求意见至2026-10-13），时隔27年首次以“风险分级+材料表征+可提取/浸出物（E&L）”框架重构CCS评价，生物制品注射给药被归入“最高关注”层级；我国则自2019年起以“药包材关联审评审批”确立MAH对直接接触药品的包装材料和容器的主体责任。对创新药、生物制品与出海企业而言，CCS合规须在中美两套制度下同步布局，本文梳理现行法义务群、风险分级逻辑与企业可落地清单。

【核心术语】

· 容器密封系统（CCS）：共同容纳并保护药品的全部包装组件之和，含直接接触药品的内包装（初级包装）以及承担进一步保护功能的次级包装；对组合产品还包含器械组成部件（device constituent part）。

· 材料构成（MOC）：包装组件所用材料及其完整化学组成，草案要求对每一组件的材料构成进行表征并附相应合格性试验。

· 可提取物（Extractables）与浸出物（Leachables）：前者指实验室提取条件下可从包装材料释放的化学实体；后者指正常储存与使用条件下或稳定性研究中进入药品的化学实体，是CCS相容性与安全性的核心评价对象。

· 药包材（直接接触药品的包装材料和容器）：药品的组成部分，其质量、安全性、使用性能以及与药物的相容性直接影响药品质量；我国实行与制剂关联审评审批。

· 风险分级（Level of Concern）：FDA草案按给药途径（ROA）与药品-包装相互作用可能性将CCS分为最高、高、中、较低四级，注射与吸入给药被列为最高关注。

· 关联审评审批：我国对化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器，在审批药品制剂时一并审评，由登记人登记、MAH承担主体责任的制度。

一、监管信号：FDA时隔27年重订CCS指南

2026年8月14日，美国FDA在《联邦公报》（Federal Register，第91卷第156期）发布“Container Closure Systems for Human Drugs and Biological Products; Draft Guidance for Industry; Availability”通知（FR Doc No. 2026-16638），宣布该草案指南可供公众评议，评议截止日为2026年10月13日，案号Docket No. FDA-2026-D-7957（来源：federalregister.gov；指南正文见 fda.gov/regulatory-information）。这是FDA自1999年5月《Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics》指南及2002年5月配套问答文件以来，时隔27年的首次体系性更新，草案明确声明“Not for implementation. Contains non-binding recommendations”，即“草案——不予实施，含非约束性建议”。需要明确：截至本文撰写（2026年8月25日），该文件仍为草案、尚未最终定稿生效，下文按其释放的监管信号作前瞻性合规分析，不构成对现行生效规则的陈述。

适用范围方面，草案覆盖人用药品与生物制品的新药申请（NDA）、生物制品许可申请（BLA）、简化新药申请（ANDA）及其已批准申请的补充（amendments and supplements），并明确纳入作为组合产品器械组成部件的CCS，以及依据《联邦食品、药品和化妆品法》（FD&C Act）第505G条在无须批准申请下合法上市的OTC产品。值得关注的是，FDA在2026年7月底先行发布了《Biosimilar and Interchangeable Biosimilar Products: Considerations for Container Closure Systems and Device Constituent Parts》草案指南，聚焦生物类似药与原研在包装呈现（presentation）上的用户接口差异比较；本次综合草案将CCS风险框架扩展至全部药品与生物制品，并拟取代1999年与2002年两份旧文件。监管逻辑由此从“通用原则宣示”升级为“基于风险、分产品定级、全生命周期控制”。

二、法律底座：中国药包材关联审评审批制度

2.1 《药品管理法》第四十六条、第四十八条：药包材的法定准入门槛

《中华人民共和国药品管理法》（2019年修订，主席令第三十一号，2019-12-01施行）第四十六条规定：“直接接触药品的包装材料和容器，应当符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准。”第四十八条规定：“药品包装应当适合药品质量的要求，方便储存、运输和医疗使用。”这两条构成我国药包材合规的根本法依据：药包材并非普通工业品，而是“药品的组成部分”，其质量、安全性、使用性能以及与药物的相容性直接影响药品质量；包装材料和容器的选用应对药品质量与稳定性起到有益作用，不得对药品的保护性、功能性、安全性和质量产生不良影响。违反该底线，可能被认定为药品质量缺陷，触发后续劣药与GMP责任。

2.2 《药品注册管理办法》第十四条、第四十一条：关联审评审批的法定程序

《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号，2020-07-01施行）第十四条规定：“国家药品监督管理局建立化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器关联审评审批制度。在审批药品制剂时，对化学原料药一并审评审批，对相关辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审评。”第四十一条规定：“药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评。”这表明，药包材的合规评价并非独立许可，而是嵌入制剂注册审评之中——MAH在申报制剂时须一并提交药包材研究资料或关联登记信息，由CDE在制剂审评中同步评价其适用性。该制度取消了药包材单独的审评审批事项，在提高审评效率的同时，更加突出了药品制剂持有人（MAH）对药包材的管理责任和主体地位。

2.3 国家药监局2019年第56号公告：登记、授权与主体责任

《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019年第56号，2019-07-15发布、2019-08-15施行，载于中国政府网国务院公报）明确了操作规则。其“一、总体要求”第（一）项规定，原辅包（含直接接触药品的包装材料和容器）的使用必须符合药用要求，由原辅包登记人在登记平台登记，药品制剂注册申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联；第（二）项规定，登记人对登记资料的真实性和完整性负责，境外供应商可由常驻中国代表机构或委托中国代理机构登记；第（三）项规定，药品制剂注册申请人申报时须提供原辅包登记号和登记人的使用授权书；第（四）项明确：“药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任，根据药品注册管理和上市后生产管理的有关要求，对原辅包供应商质量管理体系进行审计，保证符合药用要求。”该公告将MAH对药包材的审计、授权与质量责任法定化，与FDA草案强调“sponsor/MAH对CCS选择、确认与控制的科学论证责任”在理念上高度契合。

三、FDA草案核心变化：从通用原则到风险分级

3.1 风险分级表（Table 1）：给药途径决定关注级别

草案以表1（Table 1）按给药途径（ROA）与药品-包装相互作用可能性划定关注级别，这是本次更新的标志性工具。最高关注（Highest）层级包括：吸入气雾剂、注射溶液和混悬液、吸入溶液和混悬液、吸入粉雾剂、注射用粉针；高关注（High）层级包括：透皮产品及递送系统、鼻用气雾剂、眼科产品、鼻喷雾剂、耳用产品；中关注（Medium）层级包括：局部皮肤产品、舌下与颊部喷雾、颊/舌下片、局部粉雾；较低关注（Lower）层级包括：口服溶液和混悬液、口服片剂和胶囊、口服粉雾。FDA强调该表并非穷尽清单，一般原则适用于其他剂型与给药途径；对生物制品而言，单抗、重组蛋白、疫苗、CGT产品多经注射给药，普遍落入“最高关注”层级，意味着其CCS须提交最充分的材料表征、相容性与E&L证据。

3.2 材料构成（MOC）完整表征与USP协调

草案要求对全部包装组件及其材料构成（MOC）进行彻底表征，包括每种材料的完整化学组成及依据相关USP章节（塑料、玻璃、弹性体组件）开展的合格性试验结果。对于不太可能与CCS相互作用的药品，草案允许援引间接食品添加剂法规（21 CFR parts 174–186）等替代信息说明安全与相容性。草案尤其强调：吸入产品对肺功能受损患者（如哮喘、慢阻肺）风险最高，因其可能将包装浸出物直接吸入肺部，要求按产品特定（case-by-case）开展E&L评估。

3.3 可提取物与浸出物（E&L）及回收塑料禁令

草案将E&L评估列为CCS适用性评价的关键环节：可提取物指实验室提取条件下可从包装材料释放的化学实体；浸出物指正常储存与使用或稳定性研究中进入药品的化学实体。对可能与包装相互作用的药品，须以经验证的分析方法识别并定量浸出物，并开展毒理学风险评估。草案同时延续1999版的规定：初级包装组件不得使用消费后回收塑料（postconsumer recycled plastic）；次级包装可使用回收塑料，但须论证其安全性与相容性。该禁令对我国以出口为导向的药包材与制剂企业具有直接约束——凡拟以美国为目标的制剂或组合产品，内包装选材须排除再生塑料。

3.4 运输研究（Shipping Study）与组合产品延伸

草案建议以拟商业化运输方式开展运输研究，评估药品从生产场地运抵包装贴标中心、储存或分销中心后CCS的完整性，并遵循推荐储存条件。这是针对生物制品冷链运输（如单抗、疫苗、CGT产品需超低温或控温储运）的显式要求。草案亦将“CCS同时承担给药功能”（如预充式注射器、输液泵、计量吸入器）的情形纳入，要求额外控制与试验以证明CCS在履行给药功能时不损害产品质量——此类情形在我国对应“组合产品”监管，涉及药械协同评价，企业须在中美两端分别满足器械组成部件的适用性证据要求。

四、生物制药的“最高关注”风险：为何CCS对生物制品更敏感

生物制品（含单抗、重组蛋白、融合蛋白、疫苗、血液制品、CGT产品）普遍以注射途径给药，依FDA草案落入“最高关注”层级，且较化药面临更突出的包装风险。其一，蛋白类药物对界面（硅油、钨粒、 rubber stopper浸出物）敏感，可能发生蛋白吸附、聚集体生成与效价下降，浸出物诱导的免疫原性风险不容忽视；其二，生物制品储运温度区间窄，冷链断链或运输振动可能导致密封失效、冻融循环与微粒生成，草案“运输研究”要求正对此；其三，CGT与部分疫苗采用慢病毒、AAV载体或活病毒成分，包装材料的生物相容性与浸出物毒性评价更为严苛；其四，预充式注射器、自动注射笔等组合产品兼具给药功能，其器械组成部件的用户接口差异（FDA 2026年7月生物类似药CCS指南焦点）可能影响用药安全与可互换性认定。上述特性决定了生物制品企业的CCS合规成本与证据强度显著高于普通口服制剂。

在我国法下，这些风险同样被《药品管理法》第四十六条、第四十八条与关联审评制度覆盖：生物制品注册申请时须以拟上市包装形式开展稳定性试验研究，药包材与药物的相容性、密封完整性（container closure integrity，CCI）作为关键质量属性在审评中被重点考察；上市后变更包装材料、包装形式或包装规格，须按《药品上市后变更管理办法（试行）》（国家药监局公告2021年第8号）经审批、备案或报告后实施。因此，CCS并非“研发阶段一次性事项”，而是贯穿药品全生命周期的质量管理对象。

五、中美双轨的衔接与冲突：登记平台 vs DMF，关联审评 vs 申报时CMC

我国药包材合规以“关联审评审批+登记平台”为核心：境内外药包材供应商在原辅包登记平台登记、获得登记号，制剂申请人申报时提供登记号与使用授权书，CDE在制剂审评中关联评价；MAH对登记资料真实性与供应商质量体系承担主体责任（2019年第56号公告）。美国则以DMF（Drug Master File）与申请时CMC资料提交为基础：药包材（含包装组件）通常通过II型DMF由供应商持有、申请人引用，或直接在NDA/BLA/ANDA的CMC章节提交包装构成、材料表征与E&L研究。两套体系在“主体责任归于MAH/sponsor”上一致，但在“登记/引用机制、审评时点、公开化程度”上存在差异。对计划中美双报或License-out的生物制药企业，建议在开发早期即采用“一套包装设计、两套可比证据包”策略：以风险分级表确定目标层级，按最高关注层级准备MOC表征、E&L研究与运输研究，同步满足NMPA关联审评的稳定性与相容性要求与FDA草案（含USP协调）的技术期望，避免后期为适配不同监管体系重复开发或返工。

冲突点在于：FDA草案目前仅为草案、若干细节（如特定剂型的风险级别、E&L阈值）尚待最终定稿与后续专题指南补充；而我国关联审评制度已为现行生效规则。企业在对标FDA草案时，应将其作为“前瞻性最佳实务”，不得因草案“非约束性”而降低中国法下的现行合规标准；同时，凡涉及出口美国目标市场的产品，应把草案核心要求（禁用再生内包材、E&L评估、运输研究、组合产品器械部件评价）纳入设计输入，防止技术合规通过而市场准入被卡。

六、企业CCS合规风险清单（十二项）

1. 药包材不符合药用要求或安全标准——违反《药品管理法》第四十六条，构成质量缺陷基础责任。

2. 包装不适合药品质量要求、影响储存运输医疗使用——违反第四十八条。

3. 制剂申报时未提供药包材登记号与使用授权书、未关联审评——违反《药品注册管理办法》第十四条、第四十一条。

4. MAH未对药包材供应商质量体系审计、未落实主体责任——违反2019年第56号公告第（四）项，登记资料真实性风险外溢。

5. 生物制品未以拟上市包装开展稳定性试验、相容性/CCI缺失——注册审评发补或不予批准风险。

6. 注把握产品落入FDA草案“最高关注”层级却按低层级准备证据——出口美国申报缺陷。

7. 内包装使用消费后再生塑料——违反FDA草案明确禁令（拟取代1999版），美国申报直接受阻。

8. E&L评估缺失或未以经验证方法识别定量浸出物——生物制品安全性证据不足。

9. 冷链生物制品未开展运输研究（shipping study）——密封完整性与稳定性证据缺口。

10. 组合产品（预充针/自动注射笔）未评价器械组成部件用户接口——中美双报均可能遇阻，并影响可互换性认定。

11. 上市后变更药包材/包装形式未按《药品上市后变更管理办法》审批备案——程序违法。

12. 中美双报证据包分离、重复开发或标准冲突——成本浪费与上市延误。

七、企业CCS合规操作指引（十条）

1. 以《药品管理法》第四十六条、第四十八条为基线，将药包材纳入药品质量体系统一管理，明确MAH对药包材的审计、授权与放行责任。

2. 建立药包材供应商台账与原辅包登记平台关联档案，申报时同步提交登记号与使用授权书，确保符合《药品注册管理办法》第十四条、第四十一条。

3. 对生物制品依风险分级表锁定“最高关注”层级，按该层级准备材料构成（MOC）完整表征、相容性与E&L证据，不降级处理。

4. 以拟上市包装形式完成稳定性试验与密封完整性（CCI）研究，作为注册资料必备模块，避免发补。

5. 对出口美国目标产品，内包装禁用消费后再生塑料；建立E&L评估SOP，以经验证分析方法识别定量浸出物并开展毒理风险评估。

6. 冷链生物制品（单抗、疫苗、CGT）依草案开展运输研究，模拟商业化运输方式与储存条件验证CCS完整性。

7. 组合产品（预充式注射器、自动注射笔、计量吸入器）单独建立器械组成部件适用性证据，覆盖用户接口与给药功能不因包装改变而受损。

8. 上市后任何药包材、包装形式或规格变更，按《药品上市后变更管理办法（试行）》判定审批/备案/报告类别并留痕执行。

9. 中美双报/出海产品采用“一套设计、两套证据包”策略，以FDA草案前瞻要求与NMPA关联审评现行要求为双基准，早期对齐。

10. 将FDA草案（评议截止2026-10-13）纳入合规日历，关注最终定稿与后续专题指南；正式文本发布后及时对标整改并同步更新中国法下的变更申报。

八、常见问答（FAQ）

Q1：FDA这份CCS指南现在就要遵守吗？

A：不需要。该文件为2026年8月草案（标注“Not for implementation. Contains non-binding recommendations”），联邦公报通知日期2026-08-14、评议截止2026-10-13，尚未最终定稿生效。本文按前瞻性合规分析处理其所释放的监管信号；但我国《药品管理法》第四十六条、第四十八条、关联审评制度等现行法早已生效，须持续遵守。

Q2：为什么生物制品的包装要按“最高关注”准备证据？

A：FDA草案风险分级表将注射溶液和混悬液、注射用粉针列为最高关注（Highest）层级，而单抗、重组蛋白、疫苗、CGT等生物制品普遍经注射给药。加之蛋白对浸出物敏感、储运温度区间窄、CGT/活病毒载体相容性要求高，草案要求该类产品提交最充分的MOC表征、E&L与运输研究证据。

Q3：内包装可以用回收塑料吗？

A：依FDA草案（延续1999版），初级包装组件不得使用消费后回收塑料；次级包装可使用，但须论证安全性与相容性。对我国出口美国目标的制剂与组合产品，内包材选材须排除再生塑料，否则申报可能直接受阻。

Q4：我国的药包材还要单独拿批文吗？

A：不需要。自关联审评审批制度改革后，直接接触药品的包装材料和容器不再单独审评审批，而是在审批药品制剂时一并关联审评（见《药品注册管理办法》第十四条、第四十一条）。药包材供应商在登记平台登记，MAH申报时提供登记号与使用授权书并对质量承担主体责任（2019年第56号公告）。

Q5：药品已经上市，更换药包材供应商或包装形式怎么办？

A：上市后变更药包材、包装形式或包装规格，须按《药品上市后变更管理办法（试行）》（国家药监局公告2021年第8号）区分审批、备案或报告类别后实施，不得擅改。重大变更须报补充申请，中等变更备案，微小变更年度报告。

Q6：中美双报在CCS上要准备两套资料吗？

A：制度机制不同——我国走登记平台关联审评，美国以DMF引用或申请时CMC提交为主；但技术证据可高度共用。建议开发早期即采用“一套包装设计、两套可比证据包”，以FDA草案前瞻性要求与NMPA关联审评现行要求为双基准，避免后期重复开发或返工。

九、权威来源与免责声明

· FDA《Container Closure Systems for Human Drugs and Biological Products》（August 2026, Draft Guidance）：联邦公报通知 FR Doc No. 2026-16638（Federal Register Vol.91 No.156, 2026-08-14），评议截止2026-10-13，Docket No. FDA-2026-D-7957；指南页 fda.gov/regulatory-information。拟取代1999年5月与2002年5月两份旧文件。

· FDA《Biosimilar and Interchangeable Biosimilar Products: Considerations for Container Closure Systems and Device Constituent Parts》（Draft, 2026-07）及配套生物类似药问答指南（2021）。

· 《中华人民共和国药品管理法》（2019年修订，主席令第三十一号，2019-12-01施行）：第四十六条、第四十八条、第九十八条（被污染的药品）、第一百二十六条（未遵守GMP）。

· 《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号，2020-07-01施行）：第十四条、第四十一条。

· 《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019年第56号，2019-07-15发布、2019-08-15施行，载中国政府网国务院公报）：一、总体要求（一）至（四）。

· 《药品上市后变更管理办法（试行）》（国家药监局公告2021年第8号）：药包材及包装形式变更的分类管理。

· 配套参照：USP相关塑料/玻璃/弹性体组件章节；21 CFR parts 174–186 间接食品添加剂法规；E&L与毒理风险评估通行技术框架。

免责声明：本文基于截至2026年8月25日可查的公开监管信息撰写，所列中国法条均引自现行有效法律文本与官方公告，条文原文经中国政府网、国家药监局官网及公开刊载核校。FDA CCS指南系草案、尚未生效且标注“非约束性建议”，本文按前瞻性合规分析处理，不构成溯及既往，亦不构成对现行生效规则的陈述；文中技术要点、风险分级、时限与适用范围以FDA最终定稿文本为准。本文不构成正式法律意见，具体合规事项请咨询专业律师。